AI ilə yaradılan proteazlar seçilmiş zülalları kəsir və xəstəliklərin hədəflərinə ümid aşılayır

Fermentlər katalitik nüvə ətrafında

Peptid bağı, ki zülallarda aminoasidləri bir-birinə bağlayır, elə davamlıdır ki, suya köməksiz yüz illər ərzində qala bilər. Həyatı bunu proteazlarla təmizləyir — bu fermentlərdir ki, bir neçə əsas aminoasidi yerləşdirir ki, kəsilməni sürətləndirsin. Qrup, əsasən Vaşinqton Universitetində Deyvik Beykerin laboratoriyasında işləyir, proteazların dizaynı AI zülalların dizayn alətlərində sınaqdan keçirildi.

Onlar iki məşhur proteaz mexanizmindən başladılar. Çay xərçəngi sindirim sisteminin mis proteazı mis ionunun köməyi ilə kordinasiya edir ki, parçalıq bağı, fermentin əsas hissələrini və su molekulunu. Kükürd sistein proteazı isə sisteini aktivləşdirir, hədəfə hücum edir və müvəqqəti bağ yaradır ki, su sonradan onu parçalayır.

RFdiffusion2, ProteinMPNN və AlphaFold3 ilə dizayn

Proses RFdiffusion2 ilə başladı, fermentlərə iki məhdudiyyətlə təklif etdi: məcburi katalitik aminoasidləri birlikdə götürün və seçilmiş hədəf ardıcıllığını katalitik mərkəz yanında yerləşdirin. Daha sonra ProteinMPNN hər bir zülalı o aminoasidlərlə doldurdu ki, planlaşdırılmış strukturaya, katalitik yerə və hədəfə uyğun gəlir. Qrup prosesi bir neçə dəfə təkrar etdi və AlphaFold3 ilə yoxladı ki, alınan struktura mövcud bazalara heç nəyə oxşamır.

Sistein proteazı üçün 12 zülal 69 aminoasid qrupu ilə dolub və 13 dizayn işlədi, uğur göstəricisi 19 faiz idi, lakin hamısı kükürd fermentindən çox az aktiv idi. Mis proteazı halında, dizaynlar ki su molekulu orada yerləşməyib, əsasən uğursuz oldu, yalnız 89-dan 14-ə zəif aktivlik göstərdi. Su molekulunun, aydın məhdudiyyət kimi, əlavə edilməsi uğur göstəricisini əhəmiyyətli artırdı: 38-dən 35 dizaynda katalitik aktivlik var idi.

Aktiv yerə alternativ aminoasidlərin əvəzləməsi nəticəni daha da yaxşıladı. Ən yaxşı sistein dizaynı hədəf ardıcıllığı təxminən milyard qətə daha sürətli kəsdi. Təkmilləşdirilmiş mis proteazı, ikinci versya adlandırılır, ilk dizayna nisbətən 30 dəfə çox aktivlik göstərdi və peptid bağının kəsilməsini təxminən on milyard qətə sürətləndirdi.

Hədəflər hüceyrələrdə və qalan məhdudiyyətlər

Final test zamanı qrup mis proteazlarını nevrozoloji vəziyyətlərlə, məsələn Alzheymer və frontotemporal demensiya, bağlı zülalların əleyhinə yaradıb. Mövcud dizaynı yeni ardıcıllığa uyğunlaşdırma yaxşı işləmədi, buna görə dizayn prosesi yenidən başladıldı və ferment hədəfi hüceyrələrdə kəsdi.

Müəlliflər qeyd edir ki, terapiyaların hələ də maneələri var, o cümlədən zülalın çatdırılması, immunitet cavabları və genin çatdırılması tələb olunur, əgər hədəf hüceyrə daxilində yerləşirsə. Onlar həm də xəbərdarlıq edir ki, alətlər strukturada güclüdür, lakin hələ də onlardan konkret aktivlik tələb etmək olmur, buna görə təsadüfi mutasiya hələ də təkmilləşdirilmiş dəyişikliklər tapıb ki, katalitik gücü artırıb.

Mənbələr: Ars Technica