Նոր CRISPR մեթոդը ընտրողաբար ոչնչացնում է քաղցկեղի բջիջները՝ ներառյալ «անբուժելիները»

Բերկլիի Ինովացիոն գենոմիկայի ինստիտուտում (IGI) ստեղծված CRISPR համակարգը ընտրողաբար ոչնչացնում է վնասված p53 գեն կրող քաղցկեղի բջիջները՝ ներսից կտրատելով նրանց գենետիկ նյութը։ Աշխատանքը հրապարակվել է 2026 թվականի հունիսի 8-ին Nature ամսագրում. այն իրականացվել է UC San Francisco-ի, Gladstone Institutes-ի և Յուտայի համալսարանի ու Յուտայի նահանգային համալսարանի գործընկերների հետ։

Մուտացիա, որին դեղերը չեն հասնում

p53 տրանսկրիպցիոն գործոնը փոփոխված է քաղցկեղի դեպքերի մոտավորապես 40–50%-ում, իսկ ամենադժվար բուժվող տեսակների՝ ձվարանների, ենթաստամոքսային գեղձի և ոչ փոքր բջջային թոքի քաղցկեղի դեպքում՝ մինչև 70–90%-ում։ Նման մուտացիաներին սովորաբար անվանում են «դեղորայքով անհասանելի». մուտանտ սպիտակուցները չունեն հստակ գրպաններ, որտեղ կարող է կապվել դեղը, իսկ վնասված սպիտակուցի բնականոն ֆունկցիան վերականգնելը դժվար է եղել։ Հետազոտության առաջին հեղինակ Ցզինկուն Ցզենը՝ Ջենիֆեր Դաուդնայի լաբորատորիայի հետդոկտորանտը, ընտրել է հակառակ ուղին՝ գենը վերանորոգելու փոխարեն գտնել մուտացիան կրող բջիջները և ամբողջությամբ ոչնչացնել դրանք։

Բակտերիալ «ինքնասպանության դեղահաբից» մինչև քաղցկեղի ոչնչացնող

Թիմն օգտագործել է CRISPR-Cas12a2-ը՝ RNA-ով կառավարվող նուկլեազ, որը բակտերիաներում գործում է ինքնասպանության դեղահաբի պես՝ ոչնչացնում է վիրուսով վարակված բջիջը, որպեսզի վարակը չտարածվի։ Ինժեներական տարբերակում ֆերմենտը փնտրում է RNA տրանսկրիպտը, որը արտադրում են միայն մուտանտ քաղցկեղային գեն ունեցող բջիջները։ Երբ ճանաչում է քաղցկեղի այդ «ստորագրությունը», Cas12a2-ը ակտիվանում է և սկսում «քրոմատինի կտրատում»՝ կտրելով բջջի գենետիկ նյութը, ինչը հրահրում է DNA-ի վնասման պատասխան և բջջի մահ։

Այս մոտեցումը CRISPR-ին վերադարձնում է իր բնական դերը։ «Մարդիկ, հատկապես գենային խմբագրման ոլորտում, սովորաբար ցանկանում են ուղղել գեները կամ անջատել դրանք։ Ես բոլորովին այլ բան էի ուզում՝ ոչնչացնել աննորմալ բջիջները ճշգրիտ և անվտանգ», ասում է Ցզենը։

Ընտրողականության ստուգումը բջջային կուլտուրաներում

Ճշգրտությունը ստուգելու համար հետազոտողները համակարգը մտցրին կաթնասունների բջջային կուլտուրաներ, որտեղ առողջ և քաղցկեղային բջիջները միասին էին։ Համակարգը տարբերակեց դրանք. քրոմատինի կտրատումն ու բջջի մահը տեղի էին ունենում միայն մուտանտ RNA-ի առկայության դեպքում, իսկ գենի առողջ, վայրի տիպի տարբերակը կրող բջիջները գրեթե ամբողջությամբ անվնաս մնացին։

IGI-ի հիմնադիր և հետազոտության համահեղինակ Դաուդնան ասում է, որ մեթոդը «վերաիմաստավորում է, թե ինչպես կարելի է CRISPR-ն օգտագործել որպես ճշգրիտ գործիք՝ տարբեր տեսակի քաղցկեղի բջիջներ գտնելու և ոչնչացնելու համար», և կարող է բացել մինչ այժմ անհասանելի թիրախներ։ Քանի որ համակարգը սովորական CRISPR խմբագրման պես ծրագրավորելի է, Ցզենի կարծիքով նոր մուտացիայի համար նոր ուղղորդող RNA գտնելը շատ ավելի արագ է, քան փոքր մոլեկուլային դեղ կամ հակամարմինային թերապիա մշակելը։ Մինչ այժմ փորձերը կատարվել են բջջային կուլտուրաներում, ոչ թե կենդանիների կամ հիվանդների մոտ։